Terapias celulares mostram-se promissoras e são apostas de médicos e cientistas no tratamento de doenças degenerativas
A possibilidade de restauração do sistema nervoso central por meio de terapias com células-tronco mesenquimais é uma das áreas de pesquisa de Guilherme Lepski, professor livre-docente da FMUSP (Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo), da Universidade Eberhard Karls (Alemanha) e neurocirurgião do HCor (SP). O médico, assim como muitos outros cientistas e estudiosos da área, acredita que as terapias celulares são promessas para a medicina regenerativa e para a longevidade, bem como a chance de cura para diversas doenças, entre elas as degenerativas: Parkinson, acidente vascular encefálico, traumatismo craniano e medular, entre outras formas de lesão cerebral.

Em sua trajetória como pesquisador, Lepski desenvolveu, como trabalho de doutorado e pós-doutorado, um estudo com células mesenquimais e células neurais fetais. A aposta era descobrir se seriam possíveis de interação e regeneração do sistema nervoso. Atualmente o neurocirurgião conduz um projeto que usa terapia celular para tratar traumas cerebrais.
Diante das promissoras respostas do uso das terapias celulares para a regeneração do sistema nervoso e do vasto campo de conhecimento de Guilherme Lepki na área, o convidamos para essa entrevista ping-pong, onde ele conta um pouco mais dos seus projetos, estudos e o que espera para o futuro quando se trata de células-tronco mesenquimais para a medicina regenerativa.

1 – Dentre todos os tipos de células-tronco estudados, a que se destaca mais promissora é a mesenquimal. Poderia explicar por qual motivo?

R: Não que a mesenquimal seja a mais promissora. Existem prós e contras. Para fins regenerativos cerebrais, as células fetais possuem o maior potencial de regeneração. No entanto, elas são muito escassas. Não estão disponíveis para tratamento. Ter um tecido cerebral “fresco”, imediatamente após um abortamento legal (lei 12.845, de agosto de 2013), por exemplo, é difícil. Isso as torna inviáveis para fins terapêuticos. A célula IPS (Células-Tronco Pluripotentes Induzidas), que é outra variante, possui um potencial muito grande para gerar neurônios – células nervosas. No entanto, são construídas por engenharia genética. Os genes são colocados dentro de uma célula e ela acaba adquirindo essa capacidade. A célula da pele, por exemplo, é transformada geneticamente e, assim, são produzidas as IPSs. Por passar pela etapa de terapia gênica, existe um problema de biossegurança, que pode acarretar doença desconhecida. Temos as células embrionárias. Existem clínicas de fertilização que congelam embriões humanos, cujas células poderiam ser usadas para fins restauradores. Mas, como disse, são células primitivas, com potencial de duplicação muito alto, que podem ser agentes causadores de tumores malignos, os teratomas.

A célula-tronco mesenquimal é diferente. São muitos os aspectos que a torna vantajosa nesse sentido. Ela é de fácil extração; pode ser retirada da polpa dentária; do tecido gorduroso; da medula óssea. É uma célula de fácil obtenção, pode ser retirada do próprio indivíduo para o tratamento sem a necessidade de transplante. Nesse sentido, evita-se a imunossupressão, a rejeição. Outro aspecto positivo é que as mesenquimais são células muito conhecidas na medicina por conta dos tratamentos dos cânceres hematológicos. Fazemos transplantes de medula óssea para o tratamento de inúmeras condições. Por isso, já é sabido como fazer a obtenção e o preparo de células da medula óssea. As células mesenquimais são muito seguras por já serem aplicadas na medicina há décadas. Então, tem um perfil de segurança muito alto. Além das outras vantagens já mencionadas. Porém, não é a célula-tronco com maior potencial de geração de células nervosas. Por outro lado, tem um grande potencial de modulação do sistema imunitário. Diversas doenças neurológicas são causadas por um desbalanço imunitário. São as doenças autoimunes. Um exemplo é a esclerose múltipla, que possivelmente poderia ser tratada com célula-tronco mesenquimal.

2 – Existe diferença de resposta na terapia com o uso de células embrionárias ou adultas?

R: Em termos de desenvolvimento, existem muitas diferenças entre as células embrionárias e as mesenquimais. As células mesenquimais tem um perfil de segurança muito maior; é mais fácil o isolamento e a obtenção. Podem ser próprias do indivíduo, ou seja, autólogas, não precisam ser transplantadas, o que confere algumas vantagens às células mesenquimais em relação as embrionárias. Estas, as embrionárias, por sua vez, por serem muito primitivas, podem se dividir sem controle o que pode provocar cânceres.

3 – Quais são as causas mais comuns das doenças degenerativas?

R: A doença degenerativa mais comum é o Alzheimer. Ela envolve uma perda de capacidade cognitiva progressiva e é comum a partir dos 60 anos. Também é a maior causa de demência na população idosa. Existem outras doenças degenerativas menos comuns. A mais frequente é o a doença de Parkinson. No entanto, ela acontece menos que o Alzheimer. Se existem no Brasil 350 mil pessoas com Alzheimer, teremos 50 mil com Parkinson. É mais ou menos essa a relação. (leia aqui o texto “Alzheimer: como as células-tronco podem ajudar?”)

4 – Qual é o potencial de regeneração do sistema nervoso sem um tratamento adequado? As células-tronco promoveriam essa recuperação com mais rapidez?

R: O cérebro tem uma certa capacidade de reorganização das redes neurais, o que chamamos de plasticidade. Quando há a perda de determinados circuitos e redes, o que pode acontecer é que áreas distantes, vizinhas ou não, são treinadas para aprender aquela função que foi perdida. Isso se chama plasticidade. Existem áreas no cérebro que são mais ou menos plásticas. Se, por exemplo, há a perda da visão, não irá conseguir, mesmo com treinamento importante, ter a recuperação. As áreas do raciocínio, da memória e, até a área da movimentação, que acreditávamos ser menos plástica, hoje sabemos que tem uma certa plasticidade. Existe um potencial de organização plástica que permite que outras áreas aprendam. Mas isso precisa ser induzido por meio de treinamento. São os programas de reabilitação neurológicos tanto para a parte cognitiva quanto para a parte motora. O uso de células-tronco para terapia nesses pacientes é uma fonte de investigação. A hipótese seria que a terapia celular, dependendo da célula, possa transformar o meio ambiente cerebral doente com maior capacidade de gerar células novas e incorporá-las em novos circuitos e redes. Se nossa hipótese estiver certa, essas células induzem a maior plasticidade que, potencializaria as terapias de reabilitação neurológicas.

5 – Sobre a sua experiência com isolamento e expansão de células-tronco mesenquimais para a restauração do sistema nervoso central, qual foi a mais promissora até o momento?

R: Já realizamos uma série de experiências pré-clínicas em animais e conseguimos observar que as células mesenquimais, 15% delas, tratadas por meios específicos, acabam se tornando percursores neurais. São células com potencial para recuperar o cérebro. Essa é uma constatação muito animadora. Vimos também que em determinadas áreas, onde são implantadas, desenvolvem-se até se tornarem neurônios maduros e se integram em redes complexas. Por exemplo no hipocampo, que é uma área que se perde em problemas de memória. Já em outras áreas do cérebro, essas células acabam não tendo a tendência de se desenvolver adequadamente, como por exemplo no estriado, área degenerada pela doença de Parkinson. Observamos também que a combinação entre células mesenquimais ou de outras fontes, com a eletricidade, ou seja, impulsos elétricos (geradores e eletrodos), podem potencializar a diferenciação das células-tronco em células neurais. Como se a eletricidade fosse um sinal, como de fato é, para que a célula se torne uma célula nervosa. Isso abre um caminho muito bonito. Em estudo de doença de Parkinson em animais, observamos que a combinação entre células-tronco e a estimulação cerebral profunda, que é uma terapia padrão já usadas em humanos – a combinação dessa terapia com o transplante de célula – proporcionou uma melhora significativa no animal. Melhora mais importante do que a célula sozinha ou a estimulação sozinha.

Pensamos que isso também se aplica para a regeneração da medula, por exemplo, no traumatismo raquimedular, que é uma lesão da medula espinhal que provoca alterações, temporárias ou permanentes na função motora, sensibilidade ou função autonômica. Em outras doenças também podemos pensar que as células-tronco sozinhas ou combinadas com estimulação cerebral possam ter algum papel para melhorias. A memória na doença de Alzheimer; sinais motores na doença de Parkinson; transplante da medula espinhal para o paralisado por trauma raquimedular. São diversas condições que vislumbramos potencial de regeneração. Sem falar da imunomodulação (entenda mais) que essas células podem acarretar sem mesmo se transformarem em neurônios.

Diversos estudos em animais com esclerose múltipla constataram que transplante de células-tronco mesenquimais podem diminuir a inflamação do tecido nervoso e, com isso, a doença é revertida. Então, é um caminho único e muito bonito o da imunomodulação por meio de transplantes de células. Falei sobre o caminho da regeneração do tecido nervoso, da imunomodulação. O terceiro caminho é usar essas células como vetores de algum outro fator, como, por exemplo, o quimioterápico para tratar tumores. É possível fazer a célula fabricar um quimioterápico no mapa genético. Essas células serão injetadas e se distribuirão pelo tumor. Elas irão liberar o quimioterápico dentro do tumor. As células-tronco mesenquimais tem a peculiaridade de se distribuírem pela zona de infiltração dos tumores. Elas seriam ótimos veículos para levar os quimioterápicos aos lugares onde devem agir. O quimioterápico mata todas as células que se dividem. Então cai o cabelo, tem diarreia; todas as células que se dividem estão sendo mortas. Se tiver um agente que leve à célula exatamente onde o tumor está crescendo, não haverá os efeitos colaterais. Esse é um terceiro caminho que vem sendo pesquisado: as células-tronco como veículos para combate ao câncer.

6 – O que são dores neuropáticas? Por que são causadas? Recentemente você desenvolveu um estudo que utilizava a terapia com células-tronco mesenquimais para esse tratamento. Qual foi a conclusão? Há novas descobertas?

R: A dor neuropática é causada por uma disfunção do sistema nervoso. É uma lesão das vias sensitivas de informação dolorosa. Pode estar no nervo, na medula, no cérebro. Toda vez que uma via sensitiva é lesada, pode acarretar esse fenômeno. O que pesquisamos é a dor neuropática de origem no traumatismo medular. Fizemos em animais a implantação de um tipo de célula-tronco (não mesenquimal) e ela conseguiu impedir o funcionamento anormal da medula e os animais deixaram de sentir dor. Essa é uma possível aplicação em humanos. No traumatismo raquimedular, a dor e o queimor são tão intensos que se tornam motivos de suicídio para os doentes. Temos também casos de depressão. Acreditamos que haja uma linha de tratamento a ser desenvolvida. Se combinarmos a células-tronco com a eletricidade, talvez possamos recuperar o padrão de movimentação. Recuperar a força nas pernas, nos braços. Esse é o estudo que estamos desenvolvendo. No outro trabalho que mencionei, combinamos eletricidade e células-tronco para tratamento da doença de Parkinson. Esses são os caminhos.

7 – O Acidente Vascular Cerebral (AVC) é uma enfermidade muito comum na população. Existe uma preocupação da classe médica em buscar tratamentos para a doença. Segundo o estudo, a terapia celular tem se mostrado benéfica no que diz respeito à recuperação dos tecidos. Qual a sua opinião sobre isso?

R: O AVC é a segunda maior causa de morte no mundo. Só perde para o infarto do miocárdio. No Brasil, não é diferente. Temos aproximadamente 500 mil pessoas que sobreviveram ao AVC, mas com sequelas graves. É um foco muito importante para a medicinar atuar de maneira mais consistente. Existe uma linha de pesquisa a qual diz que o transplante com células-tronco mesenquimais pode favorecer a reperfusão de sangue do tecido cerebral que ainda não morreu como consequência da isquemia, mas que pode morrer em um ataque futuro. Então, teria esse potencial de recuperar reperfusão do cérebro em regime de isquemia. Isso é um processo de investigação, não está definido. No entanto, é uma linha de pesquisa muito consistente.

8– Para quais outros tipos de enfermidades neurológicas as células tronco poderiam ser empregadas como terapia? Existem estudos no Brasil? Ou no exterior? Os resultados são otimistas?

R: Nas doenças inflamatórias, a esclerose múltipla é o maior exemplo. Nos cânceres, usando a técnica de vetores; nas doenças traumáticas, trauma raquimedular e traumatismo cranioencefálico. Nesse último, as maiores sequelas são problemas de memória e cognitivos. Nesse sentido, pode-se pensar em uma linha de tratamento. Nas doenças degenerativas como o Azhaimer e o Parkinson há muito o que se desenvolver. São os quatro pilares: traumático, degenerativo, inflamatório autoimune e cancerígeno. Existe também a causa vascular. Os AVCs são uma outra linha de investigação. Em todas essas esferas existem perspectivas a serem investigas. Não que constituam hoje em dia tratamento; são estudos.

9 – A medicina regenerativa no Brasil avança. Quais são as suas perspectivas diante das novas normas regulatórias referentes à terapia celular no país?

R: O Brasil tem uma enorme oportunidade nas mãos com a RDC n° 338/2020. Temos um arcabouço regulatório com regras que merecem ser atendidas. Isso abre uma perspectiva de desenvolvimento porque médicos e pesquisadores não querem errar. Não desejam ser processados por doentes ou entidades depois de anos de desenvolvimento de uma pesquisa por conta de aspectos que não estão regulados. Uma vez que há regulação, os cientistas ficam mais confortáveis para realizarem as suas pesquisas.

Há uma grande oportunidade que se abre, a comunhão entre pesquisa e interesses privados. Porque a indústria de saúde, direta ou indireta, também busca novas soluções e tem capital para investir. Se considerarmos a pandemia, todos os grandes fundos internacionais estão aumentando a suas participações na área da saúde pois constataram o potencial. Surge uma doença, que ganha evidência. A companhia que sair na frente na hora de resolver o problema, terá suas ações alavancadas. Tenha como exemplo a Pfizer e a Moderna.

A vacina contra o coronavírus não surgiu do nada. As indústrias já estavam trabalhando nesse sentido há 10 anos, em vacinas de RNA. Então, se no futuro surgir a necessidade de desenvolvimento rápido de terapia celular para alguma condição, se tivermos investimentos privados, corpo de cientistas com know how e um parque tecnológico que permita a aplicação dessas novas tecnologias, o Brasil estará na ponta. Existem desafios: know how de cientistas, bom caminho de comunicação entre universidades, cientistas e iniciativa privada e aporte de recursos para o desenvolvimento dessas terapias. Então, é nisso que precisamos trabalhar. O governo também precisa ajudar. Não pode tributar excessivamente a área de saúde, pesquisa e desenvolvimento. Tem que dar vantagens para essas empresas. A nossa lei de patentes é atrasada. Não existe propriedade intelectual sobre ideias; só sobre produtos. A propriedade intelectual é do empregador e não do cientista. Então, existem coisas a serem desenvolvidas. Se trabalharmos do lado certo, podemos nos desenvolver rapidamente. Também não podemos ter o regulatório mais avançado e restrito do mundo. Se uma empresa quiser buscar o regulatório mais complicado do mundo vai investir na Suécia; o dinheiro não chega aqui. O arcabouço regulatório precisa se situar no mundo. Também não pode ser tão frouxo quanto o da Tailândia. O Brasil precisa se situar no mundo e achar um equilíbrio. Um país que é um exemplo nessa linha de terapia celular é o Japão. Tem um regulatório super correto, mas permite o desenvolvimento de novas ideias; um ambiente de segurança grande, com boa relação entre universidades e empresas. Por esse motivo, estão no topo.

10 – Qual a sua opinião sobre a coleta e armazenamento de células-tronco mesenquimais das crianças para um possível uso no futuro?

R: Pode representar um benefício importante no futuro. Temos casos conhecidos de gêmeos onde um irmão desenvolveu determinada doença grave e o outro tinha material guardado para doar. Mesmo para a pessoa, quando ficar mais velha, possa vir a ter alguma doença. Se as famílias tiverem condição financeira, acredito que seja um investimento a ser considerado.

11 – Quais são as suas perspectivas futuras sobre as pesquisas e estudos desenvolvidos com as células-tronco mesenquimais no que diz respeito à medicina regenerativa e cura para as doenças que hoje ainda são incuráveis?

R: Nós estamos trabalhando em ensaios clínicos de maior envergadura. No que diz respeito ao câncer cerebral temos um estudo clínico de fase três, que está sendo programado para o uso de certo tipo de célula-tronco mesenquimal, que se chama dendrítica, a qual atuaria no sistema imune, fortalecendo e combatendo o câncer do doente. Essa é uma linha muito importante. Estamos acreditando agora nos ensaios clínicos. Tivemos 17 anos de pesquisas em animais. Avançamos muito. O das células dendríticas para o câncer cerebral está bem estruturado. No entanto, queremos organizar mais dois ensaios clínicos para algumas doenças neurológicas ainda não definidas, que podem ser o Alzheimer ou o trauma raquimedular.

Esses são fortes candidatos. Pode ser o Parkinson também. No caso do Parkinson e do raquimedular, a combinação entre célula-tronco e as terapias de neuromodulação (estimulação cerebral) já estão mais estabelecidas. Essa combinação nos interessa. Nos movemos no sentido de ensaios clínicos estruturados, com apoio governamental, agências de fomento, apoio da iniciativa privada e parcerias com universidades.